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    分子影像指導抗腫瘤藥物開發
    發表時間:2018-06-08

    Molecular Imaging in Cancer Drug Development

    分子影像指導抗腫瘤藥物開發

    JNM, 2018,59:726 選譯

     

    關鍵詞:腫瘤、藥物開發、分子顯像、PET

     

    隨著對腫瘤復雜生物特性的深入了解,新型抗腫瘤藥物不斷發展,腫瘤領域已經成為新型藥物開發的最主要方向。然而,由于腫瘤病人的治療標準的限制,僅有少量的抗癌藥物能夠獲得批準進行臨床試驗。 

    分子影像逐漸被視作藥物研發過程中能否繼續進行的重要評價工具,實際上它包含一系列技術,其中以放射性核素標記化合物,并利用SPECT, PET/CT技術顯像應用最為廣泛。放射性標記可利用一系列放射性核素,并基于化合物的粒徑和半衰期進行很好的調控。影像技術可以提供藥物在體內分布的信息、藥物整體靶向的具象化以及藥物靶向性的異質性。本文基于目前分子影像在小分子藥物、抗體以及抗激素抗癌藥物的應用進展進行綜述。

    腫瘤領域新藥的數量是迄今為止最多的,其中包括800多種藥物和癌癥疫苗,240多種免疫治療藥物。值得說明的是,在2016年,20種針對程序性死亡受體1或程序性死亡受體配體1PD1/PDL1)的藥物已開展803項注冊臨床研究,涉及166,736例患者。不幸的是,大量藥物未能獲得臨床使用,只有約12%的化合物進入臨床試驗階段并將其提交至各國藥物監管機構。因臨床試驗拖延而導致失敗的藥物(II期臨床效果較差的藥物)極大增加了藥物研發成本,每個單一藥物從開發到獲批并商品化將花費約20億美元,最新估計認為中值成本約為6.48億美元,獲批后的收入中位數為16.584億美元。

    以改善和簡化癌癥藥物開發的“3 pillars of survival’’原則,以及最近的藥理學跟蹤技術相繼被提出。該方法由一組藥物研究和發展過程中的關鍵問題組成,涵蓋范圍諸如人種識別、藥代動力學、藥效學和聯合治療等方面。分子成像可以提供更多額外的信息,包括靶標確認、腫瘤靶向性、全身靶點表達等,還包括目前備受關注的腫瘤異質性等特性:全身藥物分配、藥代動力學特征如中樞神經系統(CNS)滲透以及藥效學效應(下圖)。

    可利用分子成像獲得的數據信息

     

        剛開始的時候,癌癥藥物開發中常用PET示蹤劑為:用于示蹤葡萄糖代謝異常的18F-FDG和用于反應腫瘤細胞增殖的18F-FLT。而后,多種較長半衰期的SPECTPET放射性核素可以有效標記更大的分子如單克隆抗體等。其中包括用于SPECT123I111In以及用于PET64Cu、124I、86Y89Zr??紤]到這些放射性核素的半衰期不同,64Cu12.7小時到124I100.3小時,放射性核素可以根據血清半衰期與大分子代謝半衰期相匹配。89Zr的半衰期為78.4小時,與大多數全尺寸單克隆抗體及其內在殘留的半衰期相匹配,因此,它是mAb成像的最具吸引力的放射性核素。

        另外,微量給藥是一種有趣的概念,可用于首次人體試驗的示蹤劑臨床評估。微劑量定義為給藥劑量小于100mg,或小于1/100藥理活性劑量。對于較大的分子如蛋白質,應用30 nmol的摩爾極限。鑒于有限的藥物暴露,檢驗藥物毒性數據的需要量減少。這些所謂的0期臨床試驗參與者,有望提供有關藥物藥代動力學的初步信息,從而對藥物研發早期能否繼續進行的決策制定進行支持。

       值得強調的是,在腫瘤藥物研發領域,目前發展中的新藥數量最多。分子成像可以提供全身的藥物靶標、全身藥物分布、藥代動力學特征和藥效學效應信息。對于使用SPECTPET的分子成像技術及不同半衰期的放射性核素的應用,可以通過標記對目標藥物的血清半衰期進行適當的匹配。

        總而言之,隨著新的癌癥治療策略的來臨,癌癥藥物開發范圍迅速擴大,需要巨大的資金和資源。然而只有少數藥物在開發中能夠獲得批準,對于那些未能獲得批準的藥物其花費的成本是巨大的。分子影像學研究可以提供體內藥物靶標表達情況、藥代動力學和藥效學。雖然這些研究非常昂貴,并且需要時間和專業知識,但本項目的進行,能夠獲得大量藥物開發的寶貴信息。另外,值得注意的是,分子影像應該與其他相關技術共同使用,例如藥代動力學分析以及放射組學(分析PET、CTMR圖像)或腫瘤活檢組織分析、循環腫瘤DNA或循環腫瘤細胞的基因組學、轉錄組學或蛋白質組學。

        以分子影像為首的大量技術,已經引起了科學家、臨床工作者、企業高層的興趣,其在癌癥藥物的開發以及生物標志物探索、患者選擇等方面已經獲得廣泛應用并且有巨大的發展潛力。

     

    要點:

    Ø目前,大量的腫瘤治療新藥處在研發階段;

    Ø分子影像能夠給出藥物靶點的全身信息、藥物的全身分布、藥代動力學特征以及藥效學信息;

    Ø利用PET/SPECT的分子顯像,由于放射性核素的半衰期不同,能夠選擇與藥物血清半衰期向匹配的并進行標記。
                                    (北京大學腫瘤醫院 夏雷 譯; 朱華、楊志校)
    本圖文來源于:SolidTarget


    米度(南京)生物技術有限公司(MITRO Biotech)是國內首家分子影像醫藥研發外包(MI-CRO)企業。公司利用世界先進的放射標記(Radiolabeling)和分子顯像(Molecular imaging)技術為海內外客戶提供藥物篩選、生物分布、藥代動力學研究、藥效學評價等新藥研發整體解決方案和外包技術服務。

     



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